冰结合蛋白(IBP)(也称为抗冻蛋白(AFP))是嗜冷物种产生的一种进化机制，以使其能够在零下的气候中生存。这些蛋白质实现了显著的分子识别能力，在存在大量过量水的情况下，选择性地结合冰，诱导宏观热滞特性(冰点的非平衡降低)，冰重结晶抑制(IRI)和动态冰成形，这些都是大分子-冰相互作用的特征。

一直以来，开发模拟天然冰结合蛋白(IBPs)性质的分子都是一项艰巨的挑战。来自瑞士的研究团队就IBP相关进行研究，并在NATURE上发表其研究成果“A minimalistic cyclic ice-binding peptide from phage display”，报告了合成IBP模拟物开发的一种概念性替代方法。

这项研究不依赖已有的IBPs结构-性质关系，报告了利用噬菌体展示(一种生物学的组合发现工具)鉴定IBPs的短肽模拟物。为此，开发了一种冰亲力和选择方案，该方案能够选择仅包含14个氨基酸的环状冰结合肽。在突变分析中确定了三个残基，Asp8、Thr10和Thr14，这些残基被发现对于冰的结合至关重要。分子动力学模拟表明，Thr10的侧链与冰疏水结合，揭示了潜在的机制。为了证明该肽的生物技术潜力，将其表达为与mCherry的融合，并用于直接从细胞裂解物中纯化蛋白质。

噬菌体展示

由于噬菌体展示过程的起点是随机化的肽库，因此该策略极大地扩展了可以筛选潜在的冰结合肽的多样性空间。这可能有助于提供进一步的洞察力，以了解控制IBP属性的关键结构决定因素。此外，噬菌体展示通常产生由天然氨基酸组成的短肽，这也可以增强这些化合物的合成可及性。

噬菌体展示允许高亲和力，短肽配体的发现抗多种蛋白质底物的。多年来，该技术的范围不断扩大，噬菌体展示已成功地用于鉴定短肽配体，该配体可以选择性地与其他靶标结合，包括金属，半导体，陶瓷以及一系列生物和合成聚合物。

肽的冰重结晶活性

然而，由于冰具有动态界面，因此它是极具挑战性的目标基材。冰在水中形成，并且不断增长/融化。解开并了解IBP和冰之间的相互作用，不仅具有根本的意义，而且还可以帮助确定设计原则，这些原则有助于模拟IBP的冰结特性的合成材料的开发。

肽的冰成形分析

综合看来，这项研究利用噬菌体展示技术成功地鉴定了一个由14个氨基酸组成的环冰结合肽。通过结合冰结合活性研究与核磁共振和建模工具，确定了该肽具有环状结构和冰结合所必需的三个残基。这里提出的策略补充了传统的从头设计方法的冰结合肽。由于噬菌体展示的冰亲和性选择过程是从随机肽库开始的，因此可以为潜在的冰结合肽筛选出广阔的多样性空间。在噬菌体展示的帮助下可以鉴定的短肽可能有助于进一步深入了解控制IBPs特性的关键结构决定因素。此外，由于噬菌体展示通常会产生由天然氨基酸组成的短肽，因此该策略也可能增强新型冰结合肽的合成可及性。

参考文献： Stevens, C.A., Bachtiger, F., Kong, XD. et al. A minimalistic cyclic ice-binding peptide from phage display. Nat Commun12, 2675 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22883-w

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。在临床上，糖尿病指血葡萄糖水平慢性增高为特征的代谢疾病群，主要包括1型糖尿病和2型糖尿病。长期存在的高血糖，容易导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍，严重损害身体健康，降低生活质量。

当下高热量、快节奏的生活方式，给当代中国人健康方面带来巨大隐患。据统计，目前我国糖尿病人口居全球第一，并且呈持续增长的趋势。2019年中国糖尿病患者约为1.16亿人，预计到2040年中国糖尿病患者数量将达到1.5亿人。成年人糖尿病患病率高达12.8%，1994年患病率仅为病2.28%，患病率总体呈现不断上升的趋势。

据西南证券报道，糖尿病的高发，在国内推动了降糖药市场的快速增长，规模从2013年的330亿元上升到2017年的512亿元， CAGR达11.6%。根据Frost&Sullivan的预测，中国的降糖药市场将在2023年和2028年分别达到1184亿元和2131亿元。 与此同时，相比发达国家，国内的糖尿病防控还存在很大的提升空间，糖尿病未诊断率高达63.3%，远远高于发达国家(美国36.4%、欧洲37.9%)，也高于世界平均水平(50.1%)。

在发病率高、防控低的前提下，糖尿病在国内的治疗和预防也已引起广泛关注。目前糖尿病治疗药物可以分为注射类和口服类。注射类包括胰岛素和GLP-1受体激动剂(简称：GLP-1 RA)。口服药包括传统的二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类药物(SU)、噻唑烷二酮类药物(TZDs)、格列奈类药物，近年来也出现一些创新口服降糖药，如二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4i)、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)、GLP-1 RA口服制剂。

而在如此多种类的降糖药中，由于具有良好的药物作用，GLP-1受体激动剂是目前最理想的降糖药。

GLP-1受体激动剂属于肠促胰素类药物，天然的GLP-1(学名：胰高糖素样肽-1)就存在于我们每个人体内，是一种经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的激素，它具有调节血糖，保护胰岛β细胞，降低体重，抗炎降脂降压，保护心血管等多重生理作用。

然而，体内GLP-1的存在时间很短，几分钟后就被一种酶水解，降解为没有活性的物质。用于临床治疗的GLP-1RA类药物(如利拉鲁肽)是与体内天然GLP-1氨基酸序列有部分或完全同源性，不容易被降解，体内作用时间更长，生物活性更强的GLP-1受体激动剂，GLP-1RA具有天然GLP-1的生物活性，能够起到GLP-1的作用，具有降糖而不增加低血糖风险、安全性良好，减重、减少内脏脂肪，可保护β细胞功能、预防心血管事件的发生等临床优势。

虽然GLP-1RA类药物和胰岛素不同，但它们之间还是有关联的。GLP-1RA类药物依赖葡萄糖的浓度“按需”调节人体自身胰岛素和胰高糖素(升高血糖的激素)的分泌。

如果把GLP-1RA类药物比作指挥官，那胰岛素和胰高糖素就是执行命令的士兵，当体内血糖高出正常水平时，GLP-1RA类药物(指挥官)就会提示需要分泌更多的胰岛素(士兵)去降低血糖;当体内的血糖低于正常水平时，GLP-1RA类药物就会停止促进胰岛素分泌的作用并解除对胰高糖素分泌的抑制。

综合看来，GLP-1RA类药物不仅能够有效降低血糖;并且在单独使用GLP-1RA不明显增加低血糖发生的风险,部分品种与胰岛素等联用还可以明显降低低血糖的风险;利拉鲁肽、索马鲁肽和度拉糖肽还被证明具有心血管获益功效;所有GLP-1RA均不同程度具有减肥功效。

多方面的药用优势让GLP-1RA类药物成为目前最理想的降糖药。根据美国ADA2020年发布的糖尿病诊疗指南，2型糖尿病应首先应用二甲双胍治疗辅助生活方式干预，由病人自身健康状况选择。目前国外GLP-1RA药物市场份额已快速提升至19%，随着国内对于GLP-1类降糖药的逐步了解以及纳入医保降低费用，GLP-1有望快速占领市场份额，为糖尿病的防治注入一剂强心针。

数据来源：西南证券

软骨发育不全（achondroplasia）是侏儒症的常见类型，主要表现为四肢、脊柱和头骨底部的骨骼生长缓慢，患儿每年只能生长约4 cm，而正常儿童每年生长大约6-7 cm。全世界有25万人被这种疾病困扰，但目前尚无治疗这一疾病的获批疗法，只能通过手术解决一些症状。

近日，在2021年美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）年度临床遗传学会议上，C型利钠肽类似物Vosoritide再次吸引到公众的目光。在一项2期临床试验中，治疗5年(60个月)后，患儿的生长速度得到持续改善，生长期总持续时间没有缩短。而且，患者的骨龄进展正常，每年一次的X光片显示骨骼矿物质含量和骨密度无明显变化。

作为一种遗传性疾病，软骨发育不全症是由FGFR3基因突变引起。它会抑制患者生长板软骨细胞的增殖、分化，导致长骨生长障碍。而CNP信号通路刺激生长板软骨细胞增殖、分化，从而促进软骨内化骨致长骨生长。

Vosoritide是一种从天然人肽中衍生出来的C型利钠肽(CNP)类似物，是一种有效的软骨内骨化刺激剂。天然人肽是骨骼生长的正向调节因子。vosoritide与特定受体结合，启动抑制过度活跃的FGFR3通路的细胞内信号。在临床研究中，Vosoritide用于治疗儿童软骨发育不全症。

去年，美国食品和药物管理局（FDA）已受理vosoritide（伏索利肽，BMN111）的新药申请（NDA）。并且FDA已经指定NDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2021年8月20日。这就意味着，今年8月份将有望迎来首款治疗疗软骨发育不全的药物。与此同时，去年八月欧盟监管方面，欧洲药品管理局已经受理了vosoritide的营销授权申请（MAA），并已启动审查程序。

有了两项试验均获得积极的结果，软骨发育不全的患儿年年“拔高”，年增长速度不仅追赶同龄人，还能持续改善。Vosoritide一旦获批，将成为首个治疗软骨发育不全症的药物，为“侏儒症”患者带来新生。期待这款药物能够早日为软骨发育不全的儿童带来有效治疗选择。

来源：生物谷、好医友