研究发现多肽修饰的新手段

在过去几年中，出现了通过位点选择性修饰使肽和蛋白质功能化的手段。虽然这些方法中的大多数利用杂原子的固有亲核性或脱氢丙氨酸的共轭加成，但极性逆转尚未得到广泛的研究。

近期，美国科罗拉多大学化学系一研究团队就介绍了能够参与多种C-C, C-S和C-Se成键反应的氨基碳酸盐的AlaM umpolung试剂。为了证明这种强大的方法，该研究团队优化了分子间和分子内的交叉偶联，并将这些方案应用于寡肽底物。同时，该项研究强调，AlaM试剂与水条件兼容，并在室温下操作，不影响化学选择性和产率。

此项研究以“Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification”为题发布在Chem Catalysis。该篇综述描述了一个从已知的肽功能化策略出发的概念，并为将来获得具有新拓扑的肽基结构的工作奠定了基础。

一直以来，蛋白质和肽的位点和化学选择性修饰被认为是探索结构-功能关系和获得新治疗线索的重要工具。

在过去的十年中，利用杂原子偶联半胱氨酸/硒代半胱氨酸、丝氨酸、赖氨酸、或蛋氨酸，色氨酸、组氨酸或苯丙氨酸中芳香环的位点特异性C-H功能化、自由基功能化、以及天冬氨酸和谷氨酸中C末端氨基酸或侧链功能的脱羧偶联等方面取得了重大进展。

在该项研究开始时，研究人员研究了合成Ala M氨基酸的方案。接下来，研究人员将Ala M交叉偶联方案应用于肽与小生物活性分子的偶联。该研究的灵感来自于先前关于将细胞毒性有效载荷直接连接到抗体以及用低分子量铁螯合剂修饰环肽的工作，这些工作仅举例说明了通过位点选择性修饰克服目标选择性和细胞渗透性差的选定策略。

在研究中评估了该方法在丙氨酸酰化中的通用性，在 β-亚甲基位置引入了羰基官能团。除了将Ala M直接转化为天冬氨酸和天冬酰胺外，β-氨基酸酮代表了一类重要的生物活性肽。在方法开发过程中，研究转向了产生(硒)半胱氨酸修饰肽的反应。半胱氨酸芳基化作为进行位点选择性缀合补充硫醇烷基化或迈克尔加成的一种手段受到了相当多的关注。

作为分子间转化的补充，对Ala Sn与适当功能化的亲电试剂进行环化的可能性很感兴趣。由于环肽能够与广泛的靶分子结合并具有蛋白水解稳定性，因此它们是候选药物开发的有前途的支架，因此对肽环化合成方法的研究集中在侧链环化，以及最近的生物合成工程。为了进一步证明所有偶联方法在相关肽实例中的实用性，通过自动化固相支持肽合成组装了一个位置突变为 D- Ala Sn 的短杆菌肽 S 寡肽30。

应用于生物分子功能化的极性反转为获得新的反应性和探索新的化学空间提供了前所未有的机会。在这里，我们证明了稳定的亲核试剂安装在Ala M的 β 碳上可以作为一个有效的合成发散合成修饰肽。该策略利用嵌入肽链中的初级carbastannatranes的金属转移，即使在环境条件和水溶液中，该肽链也可以与基于芳基、酰基和硫属元素的亲电试剂偶联。当我们在几种高价值结构的合成中展示这些反应时，后期功能化和环化反应因其简化新生物材料、治疗剂和探针的发现的潜力而脱颖而出。可以想象的是，所提出的方法集合可以与新出现的肽操纵技术相结合，如编码文库和直接生物偶联。

参考文献：Feng Zhu，Wyatt C. Powell，Ruiheng Jing，Maciej A. Walczak，Organometallic AlaM reagents for umpolung peptide diversification，June 28, 2021.