更广谱、更有效抗流感大环肽化合物开发有望！

一直以来，甲型流感病毒都是一个重大的公共卫生问题。人类H1N1和H3N2病毒具有高度传染性，可引起呼吸系统疾病，发病率和死亡率都很高。此外，高致病性H5N1禽流感病毒传播给人类，死亡率很高。而当前使用的大多数抗流感药物，如奥司他韦和扎那米韦，都能抑制神经氨酸酶(NA)的活性。

目前，已经从各种流感病毒分离物中鉴定出神经氨酸酶抑制剂耐药病毒。尽管NA抑制剂已被全球批准用于流感治疗，但抗NA抑制剂的病毒已在季节性H1N13,4、大流行(H1N1)2009，甚至高致病性禽H5N1病毒中分离出来。这些耐药病毒只能由另一种抗病毒药物控制，其作用机制与NA抑制完全不同。

东京一研究所近日在Nature发布题为“Macrocyclic peptides exhibit antiviral effects against influenza virus HA and prevent pneumonia in animal models”的综述。在综述中，该研究团队报道了一类结合流感病毒包膜蛋白血凝素(称为iHA)的大环肽的发展。

血凝素(HA)有助于流感病毒与其受体结合，被称为中和抗体的主要靶标。但由于高频突变，HA表现出抗原多样性。因此，针对HA的中和抗体的有效性仅限于特定的病毒株。广泛中和抗体(bNAb)的作用机制与传统的中和抗体不同，已被报道可抑制多种亚型的感染。在这项研究中，使用RaPID系统发现了28种靶向HA的大环肽(iHA)。在这些iHA中，iHA-100和iHA-24有效地抑制了各种第1组亚型的体外复制。

大环化合物iHA-100和iHA-24抑制1型甲型流感病毒

iHA-100发挥抗病毒作用的作用机制之一是抑制HA介导的膜融合，类似于bNAb。在HA蛋白中，茎结构域在亚型中高度保守，与球形头部结构域相反，球形头部结构域具有多种抗原性。通过绑定到茎域，iHA-100可以抑制HA介导的多种亚型病毒的膜融合，从而防止病毒进入宿主细胞。

iHA-100发挥抗病毒作用的另一种作用机制是抑制病毒吸附到宿主细胞中。由于球状头部结构域而非茎结构域参与病毒吸附，因此结合茎结构域的bNAb不具有这种作用机制。有趣的是，在iHA-100的存在下，胰蛋白酶诱导的HA0裂解不仅在酸性条件下而且在中性条件下均受到抑制。这表明iHA-100可以防止胰蛋白酶裂解细胞表面的HA0(中性条件)。我们认为，iHA-100主要与茎结构域相互作用，以在中性条件下干扰HA0蛋白的裂解，从而阻断病毒吸附过程。

iHA-100的体外表征

此外，即使病毒进入后，iHA-100仍可在细胞内作用于HA。据此前报道，HA结合到STING和INFAR1，导致先天免疫应答的信令的抑制。因此，iHA-100可以与细胞内HA结合，并可能抑制HA，STING和INFAR1之间的相互作用，从而消除HA介导的先天免疫信号的阻断。因此，通过靶向HA，iHA-100可以抑制病毒进入(直接抑制感染)，并且还有望取消HA介导的先天免疫的抑制(间接抑制感染)。

该研究结果显示，在检测的28种iHA中，iHA-24和iHA-100对多种1类流感病毒的体外复制具有抑制作用。特别是iHA-100通过与血凝素的茎结构域结合而双功能抑制血凝素介导的吸附和膜融合。并且在小鼠和非人灵长类猕猴模型的感染后期，iHA-100在抑制高致病性流感病毒的生长和预防严重的肺炎方面显示出强大的功效。这项研究显示了开发环状肽的潜力，该环状肽可以比抗体更有效地产生，并具有作为下一代中型生物分子的多种功能。

尽管病毒株之间的抗原性差异很大，但大环肽可能是靶向HA茎区域的强大分子，并可能导致广谱流感病毒抑制剂的发展。RaPID系统可以获得更广泛的大环抗病毒谱。东京研究团队表示希望在这项工作的基础上，在不久的将来开发出更有效、广谱的抗流感大环化合物。

参考文献：Saito, M., Itoh, Y., Yasui, F. et al. Macrocyclic peptides exhibit antiviral effects against influenza virus HA and prevent pneumonia in animal models. Nat Commun12, 2654 (2021).