个性化癌症疫苗接种新突破——抗原肽联合OVs

通过给予系统性的保护和持久的效用，癌症免疫疗法已经成为癌症治疗的长期解决方案。当前正临床试验的一种方法是采用治疗性的抗癌疫苗，其使用表达相同肿瘤抗原的两种不同病毒来引发和增强抗肿瘤免疫性。在这其中，溶瘤病毒（OVs）因能够通过提供直接杀死癌细胞的优势，成为这种治疗策略的理想选择。但鉴于靶向的肿瘤抗原被编码到病毒基因组中，其产生需要强大的感染，因此疫苗接种效率部分取决于每种肿瘤对OV感染的不可预测且高度可变的内在敏感性。

来自渥太华的研究团队就以上问题进行研究，证明了使用OVs与抗原肽联合使用的抗癌疫苗与抗原工程OVs一样有效，并且不依赖于病毒复制。该研究策略特别针对患者特异性突变的个性化抗癌疫苗，并且该研究团队还建议使用OVs作为辅助平台进行治疗性抗癌疫苗接种，以保证癌症治疗的检测。

免疫系统已经发展为识别和消除病原体（如病毒）的程度。长期以来，这一功能一直被用于疫苗接种，使用经过修饰的病毒来编码抗原，从而产生理想的免疫反应。鉴于卵母细胞具有直接的溶瘤和免疫刺激活性，因此卵母细胞尤其适合此类应用。目前正在进行临床试验的一种策略（NCT02285816和NCT02879760）是通过依次注射编码相同肿瘤抗原的两种不同病毒来激发和增强抗肿瘤免疫。分别使用Ad和MRB4作为启动剂和增强剂获得的临床前结果表明，部分动物获得完全的反应。

虽然这项研究确定了异源OV prime增强疫苗的潜力，但并非所有肿瘤都表达由癌细胞特异表达的共同抗原，并且针对单个靶点的疫苗接种施加了选择压力，有利于无反应逃逸肿瘤变体的进化。此外，产生抗病毒免疫是一个重要的限制，它阻碍了对不同的肿瘤抗原使用相同的病毒进行有效的疫苗接种。理想的情况是，不同异质性的癌症，都能通过一次治疗针对所有的肿瘤细胞。

在患者肿瘤样本中可以发现识别癌症特异性突变的T细胞，在多组获得有希望的临床前和临床数据后，针对这些癌症新抗原的疫苗正在进行临床试验。以肿瘤突变体为靶点的联合免疫疫苗可以直接通过病毒介导的方式杀死癌细胞并产生抗肿瘤免疫；然而，为每个病人量身定制独特的病毒的产生将是耗时的，因此对这种方法是一个相当大的限制。

OVs有效地用作免疫佐剂

在这项研究中，研究人员发现OVs（Ad、MRB、VSV和VV）可以作为主要增强方案中抗癌疫苗接种的佐剂。通过将病毒与癌症特异性突变的T细胞（Muts）对应的肽联合给药，能够有效地免疫动物，并利用小鼠肿瘤模型给予治疗效果。这个策略避免了给每个患者生成特定病毒，并给出了最需要的病毒平台的优势。

为了确定OVs是否可以用作疫苗辅助剂，研究人员先确定了异源OV联合免疫疫苗（Ad）中使用的引发剂是否可以与抗原共同施用，以及其辅助剂活性如何与常用辅助剂polyI:C进行比较。通过试验证明OVs可作为肽基疫苗的辅助剂。

OVs在异源疫苗接种方案中既可以作为引发佐剂，也可以作为加强佐剂

考虑到与单一免疫相比，联合免疫疫苗方案可诱导更大的免疫反应，接下来研究人员又测试了Ad和MRB是否可以与肽联合使用，以及该主要增强策略的接种效率如何与使用编码相同抗原的病毒的疫苗相比。结果表明，用DCT或卵清蛋白（Ova）作为抗原，OVs +肽与编码抗原的OVs在诱导抗原特异性免疫时一样有效。由此可知，OVs可作为异源病毒原代增强疫苗的辅助剂。

为确认OVs是否可以作为针对肿瘤新表位（Muts）疫苗的合适佐剂，研究学者经过一系列测定及研究。证明OVs可用作个性化的癌症疫苗平台。

参考文献：

Roy, D.G., Geoffroy, K., Marguerie, M. et al. Adjuvant oncolytic virotherapy for personalized anti-cancer vaccination.    Nat Commun12, 2626 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-22929-z