多肽合成工业化需绿色可持续

固相肽合成 (SPPS) 通常是肽化学合成的首选方法，允许常规合成几乎任何类型的肽序列，包括复杂或环肽产品。重要的是，SPPS 可以自动化且可扩展，这导致其在制药行业中得到广泛采用，并且现在使用这种方法制造了多种上市的基于肽的药物。然而，基于 SPPS 的合成策略主要由于大量使用溶剂而受到负面环境影响。

此外，多肽化学中使用的大多数溶剂都被世界各地的环保机构归类为有问题的溶剂，很快就需要更换，这在近年来激发了学术界和工业界的运动，使多肽合成更环保。这些努力集中在溶剂替代、回收和减少以及探索替代合成方法上。就多肽合成的环境问题研究，诺和诺德一研究团队在RSC advance杂志上发布综述"Greening the synthesis of peptide therapeutics: an industrial perspective"，概述了肽合成的新兴技术，解决了大规模生产肽疗法的技术要求。

从1962年第一种合成肽治疗性催产素推出以来，肽类药物已经取得了飞速的发展，目前有150多种药物正在临床上积极研发，在人体临床试验中已经测试了超过260个。肽疗法的一个缺点是其口服生物利用度差，这严重阻碍了口服给药。这一缺点通常可以通过皮下注射或吸入等替代给药途径来避免，但肽配方的进步，如使用渗透性增强剂增加口服吸收，无疑将加速这类重要的治疗分子的增长。

近年来，大多数应用于肽化学的试剂和溶剂被 ECHA(欧洲化学品管理局)根据 REACH(化学品注册、评估、授权和限制)法规归类为环境问题物质。REACH 当前和即将实施的法规对经典的SPPS溶剂二甲基甲酰胺 (DMF) 和二氯甲烷 (CH 2 Cl 2 ) 以及N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP) 和二甲基乙酰胺 (DMAc) 进行限制(欧洲化学品管理局附件 XVII)或使用授权， 必须在不久的将来确定替代的 SPPS 溶剂，以避免中断治疗性肽的工业生产。

近年来，越来越多的研究在关注SPPS中CH2Cl2、DMF和NMP等环境问题溶剂的替代物。但了确保新开发的方法能够用于大规模生产，一直没有从工业角度来看待这个问题。如上所述，SPPS工艺中不同组分的各种物理特性，即氨基酸构建块、试剂、树脂和溶剂，必须满足当前肽生产工厂的要求。

水基ASPPS方法和LPPS/MEPS方法是很有前途的替代方法，这些方法主要是处理短肽的线性组装，即一个氨基酸同时连接在生长的肽链上。然而，随着肽药物的规模和复杂性不断增长，使用表达蛋白连接或化学酶连接等连接技术合并较小的肽片段的聚合策略可能会越来越重要，以满足生产需求。虽然使用这种连接方法大规模合成多肽的例子仍然很少，但有绿色和成本激励进一步发展。

总的来说，绿色肽的合成前景是光明的，特别是SPPS的溶剂取代。除了学术团体令人鼓舞的工作外，主要的工业参与者正在积极发表他们在这方面的研究结果，并经常在主要的国际会议上发表关于这一主题的演讲/海报。在诺和诺德，我们的新环境战略设定了目标和里程碑，在未来10年内实现全公司的碳中性。为了实现这一目标，我们正在投入大量资源开发一个短期绿色的SPPS平台，并正在研究一系列肽合成的替代平台，将在适当的时候报告。

参考资料：Vincent Martin,Peter H. G. Egelund,Henrik Johansson,Sebastian Thordal Le Quement,Felix Wojcik,Daniel Sejer Pedersen,Greening the synthesis of peptide therapeutics: an industrial perspective, RSC Adv., 2020,10, 42457-42492,https://doi.org/10.1039/D0RA07204D