科研直击|环肽药物为癌症的治疗带来新思路

每年都有数百万人死于恶性肿瘤。目前医学上已经开发了许多种策略来提高这些患者的总体生存率，但仍然有许多患者要承受治疗的副作用。近年来，靶向治疗因其良好的选择性而备受关注。这些药物对癌细胞中特异性扩增和必需的信号分子具有精确的抑制作用。

在恶性肿瘤中，成纤维细胞生长因子受体 (FGFRs) 信号通过成纤维细胞生长因子 (FGFs) 或其受体的过度表达得到加强。FGFR2 已被提议作为癌症治疗的靶点，因为 FGFR2 的表达和激活在各种恶性癌中都得到增强。尽管已经针对 FGFR2 设计了几种化学品，但它们没有表现出足够的特异性，并且可能带来潜在的累积毒性。

肽类药物因其独特的分子特性而受到越来越多的关注。与全长蛋白相比，肽类药物表现出较低的免疫原性，但具有相似的特异性。多肽表现出比小分子化学更大的选择性，并且肽在体内可降解为完全无毒的氨基酸。这些特性使肽成为肿瘤靶向治疗的极好候选物，如FGFR2抑制剂。

多肽的一个显著缺点就是其稳定性还有待提高，而环化是提高多肽稳定性的主要策略之一。环化已被用于许多不稳定肽的改善，所以环肽以其在维持适当范围内的生物稳定性方面的效率而引起了人们的极大兴趣。据统计，已有40多种环肽药物被批准用于临床应用，还有20种正在临床开发中。

而针对环肽的研究也在一直进行中。近期，暨南大学生命科学与技术学院研究团队开发了一种表位肽（P5），它对FGFR2上的FGF2结合位点具有潜在的亲和力。环化反应提高了P5的稳定性。P5及其环衍生物DcP5对FGFR2均有抑制作用。体外和体内研究了P5和DcP5的抗癌活性。该研究团队将研究成果以“A cyclic peptide retards the proliferation of DU145 prostate cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of FGFR2”为题发布在MedComm。

在这项研究中，研究人员基于 FGF2 的结构开发了一种表位肽 (P5) 及其环状衍生物 (DcP5)，以限制 FGFR2 的激活。在体外和体内检查了 P5 和 DcP5 的抗癌活性。结果表明，P5 在 DU145 细胞中以 FGFR2 依赖性方式显着抑制细胞增殖，并在 DU145 异种移植模型中延缓肿瘤生长，对正常器官的毒性可忽略不计。进一步的研究发现 P5 的 Gln4 和 Glu6 残基与 FGFR2 结合以消除其激活。此外，开发出的 P5 环状衍生物 DcP5在体内实现了增强的稳定性和抗癌活性。

目前，大多数抗癌肽属于基于细胞毒性的药物。这类肽通常最初是作为抗菌肽被发现的，后来被证明通过靶向细胞膜显示出抗癌活性，但它们并不仅仅损害癌细胞。最近，研究人员发现了另一种抗癌肽，通过识别癌细胞上特异性表达的受体或对癌细胞的存活至关重要，但不在正常细胞上，从而靶向癌症。

FGFR2 在许多不同种类的癌细胞上过表达，对它们的增殖至关重要。FGFR2 信号传导的抑制是癌症治疗的潜在策略。在目前的研究中，研究人员开发了 P5 和 DcP5 肽作为 FGF2 的竞争者，并评估了其体外和体内的抗癌活性。通过这种方式，P5 和 DcP5 中和了 FGF2/FGFR2 信号，导致下游信号失活，例如 AKT 和 ERK 磷酸化，这些都是众所周知的致癌信号。该项的研究为恶性肿瘤治疗提供了两种潜在的抗癌肽。

参考文献：Yibo Zhang, Man Ouyang, Hailong Wang, Bihui Zhang, Wenhua Guang, Ruiwu Liu, Xiaocen Li, Tsung-Chieh Shih, Zhixin Li, Jieqiong Cao, Qiling Meng, Zijian Su, Jinshao Ye, Feng Liu, An Hong, Xiaojia Chen，A cyclic peptide retards the proliferation of DU145 prostate cancer cells in vitro and in vivo through inhibition of FGFR2，MedComm，Volume1,Issue3，December 2020，Pages 362-375.